食品药品监管总局：
贵局于2015年7月31日发布《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》（2015年第140号）（以下称“公告”），提出了10项相关政策并向社会公开征求意见。我会对此高度重视，专门组织相关专家和会员企业代表召开会议进行研究。大家一致认为，这些政策具有较强的针对性，对于解决药品注册申请积压问题将发挥重要作用。但是，公告中的一些具体规定还需进一步完善。现将我会的研究意见报告如下，供参考：
一、关于仿制药“按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批”问题
公告明确提出“仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批”，此举对提高我国仿制药质量意义重大。但是，公告提出：“对国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号”。这一表述值得商榷，当前国家正在大力推行仿制药质量一致性评价，企业申报的仿制药品种未通过与原研药质量一致性评价的，国家就不能批准上市；另一方面，如果产品上市三年间原研药仍未在中国批准进口，已批准上市的仿制药如何做一致性评价？因此，我们建议对该政策作如下修改：
1、首先应明确参比制剂的遴选原则，尤其是对无法确定原研药或原研药已不生产的品种的替代参比制剂的遴选原则，建立中国仿制药参比制剂目录；要求已经在中国上市的原研药生产企业提供有关产品和用途的专利状况；原研药生产企业不能提供或者总局对其提供的信息不予认可的，总局另行确定参比制剂品种；总局在仿制药参比制剂目录中将有关信息予以公布。
2、组织制定具有可操作性的仿制药分类别、分品种的质量一致性评价技术指南，以更好地指导药品生产企业开展仿制药质量一致性评价工作。
3、针对中国尚未批准进口的原研药参比制剂难以获得的问题，明确企业获取参比制剂的合规途径。
4、有些原研药研发公司为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂质项目等；另外，有些上市多年的原研药其质量标准甚至低于国产仿制药的标准。建议对此类原研药的仿制品种制定相应规定，并允许对原研药标准进行修正。
5、我国现行的药用辅料审批制，是导致国内没有原研药配方中药用级辅料的根本原因，甚至一些国外原研药厂家在中国生产的药品的药物体内溶出与其在本国生产的药品也存在差异。因此，应当尽快改革现行药用辅料管理制度。
二、关于严惩数据造假行为
针对临床数据造假行为，公告中相关政策关于临床试验机构与合同研究组织（CRO）的惩罚过轻。在当前医院主导药品市场以及临床试验资源相对缺乏的情况下，企业很难行使确保临床试验数据真实性的责任；企业的临床质量稽查工作往往受到临床试验单位的推辞和拒绝。临床数据造假事实上更多的是不规范的CRO组织与临床试验机构或者其个别人员所为。
因此，建议将此条修改为：临床研究资料弄虚作假的申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理；相关临床试验机构的参与责任人3年内不得从事任何药物临床试验，相关合同研究组织（CRO）3年内不得从事任何临床试验，取消其企业法人代表或数据造假者10年内从事相关工作的从业资格。
此外，药品研制资料“不完整”与“不真实”属于两种性质，应该区别对待。数据造假应该严惩，但药品研制资料“不完整”应归并到公告第三条退回不符合规定情形予以处理。
三、关于不符合条件的注册申请处理问题
为更好地完成总局规定的注册申请自查工作，建议尽快制定相应的可操作性技术指南，明确对创新药、改良型新药和仿制药各项指标的具体要求。对于一些需要根据研发进展逐步开展的项目，应该给予补充资料的机会。
四、关于控制改变剂型、改变酸根、碱基等问题
对已上市活性成分药物进行二次创新，是当前国内外药物研发的主战场，满足不同临床需求不仅可以从创新性和科学性角度入手，还应当考虑改善用药经济性和便利性。
我们认为：凡对已上市活性成分药物进行改良的新药申请，受理和审批的唯一依据就是其与现有治疗药物相比是否具有更优的临床应用价值，而不是是否应用了新的技术。没有临床意义的简单改变剂型和改变给药途径应予严格限制，而改变酸根、碱基等未改变活性成分主体结构的新药申请应区别对待。对于国内临床急需的药物，应鼓励国内企业研究挑战原研药的外围专利如衍生、制造等专利，通过开发出具有与原研药安全性、有效性相同或者更优的新盐、新晶型和新制剂，打破原研药的市场垄断，提早让中国患者用上物美价廉的药品。
因此，建议将本条修改为：严格控制不具有临床价值的简单改变剂型、改变酸根、碱基以及改变给药途径的注册申请的审评和审批。
五、关于临床试验和生物等效性试验问题
公告第五条提出，将生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人提交备案资料，总局受理后30日内未提出异议的，申请人可自行开展生物等效性试验。这样规定是正确的，有利于提高工作效率。但是，由于目前药品注册申请人必须持有临床试验批件，临床试验研究机构才能开展临床研究，若简单改为备案制，临床研究机构无法判断该项申请是否已经获得药品监管部门的备案，进而可能无法开展相关的试验工作。
因此，应当建立一项生物等效性试验备案制配套制度，明确备案的法律效力。在总局网站上增添一项生物等效性试验备案查询服务，凡生物等效性试验申请受理30天后总局未提出异议的，申请状态栏均标示为“未提出异议”，让申报人和临床试验机构通过查询该申请的状态及时开展相关的生物等效性试验。
六、关于加快临床急需药品的审批及专利问题
1、建议将“加快临床急需药品的审批”和“专利相关问题”分为两个单独的条款予以阐述。
2、建议实行单独排队、加快审评审批的国际同步申请注册的国家、地区，除了欧盟、美国之外，增加日本。理由如下：
（1）日本与美国、欧盟同为“人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）”的三大创始机构之一。目前ICH中以美国、欧盟和日本为首的17个国家的制药工业产值占全球的80%，研发费用占全球接近90%。
（2）日本药品审评标准和审评模式符合国际惯例和国际准则，部分要求甚至比美国、欧盟更加严格。
（3）日本对创新药的审批速度已经超越美国、欧盟。日本批准了一些全球唯一获准上市的新药。由于日本同属亚洲种属，疾病谱与中国相似，有些新药更加适合中国患者。
3、第七条提出：临床急需、短缺药品清单，由总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对此，我们提出两点意见：
一是，总局作为国务院药品监督主管部门，制定需要加快审批药物清单这种具体工作应属总局的职责范围，报送国务院批准既无必要也不现实。
二是，清单遴选工作至关重要，控制此项工作的道德风险的关键是切实实施公开、透明的工作程序和制定科学公正的规则。具体包括：（1）制定清单遴选工作程序，明确进入清单候选药物的标准和清单遴选规则；（2）成立一个由相关部门以及临床医生、行业协会、患者团体代表等组成的专家委员会，广泛听取各方意见并提出遴选建议；（3）制定专家委员会遴选规则，建立有利害关系的专家回避机制。专家委员会名单、讨论内容和专家意见应当予以公布，通过公开透明达到公平、公正。
七、关于专利药品的仿制药品申报受理时间
公告第七条提出：对受我国专利法保护并在专利期内的药品，总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的，不受理其注册申请；已经受理的，退回企业届时重新申报。
此规定的目的是为了缓解申报积压压力，可以理解，但必须认识到其存在法律、政策冲突。首先，世界各国包括中国的专利法都确认只要不进行生产销售，利用已有专利进行研发不侵犯原有专利权；因此，企业在专利期内研发并申报药品并不违法，目前规定只能在专利权届满前6年方开始受理缺少法律根据。其次，由于专利权来自于法律授权，因此是可以撤销、变更、转让的权利，其专利权可能具有不确定性。中国作为一个正在努力推动医药创新的国家，应当鼓励国内企业挑战已有专利或者专利无效，仅仅因为药品具有专利权就限制他人申报显然根据不足，也无法反映专利的实际状态。再次，对已经受理的品种因专利问题退回企业届时重新申报的规定，违反了“法不溯及既往”的法治原则。
我们认为，专利问题比较复杂，不能用一刀切的简单办法处理。应当建立类似美国药品橘皮书（专利链接制度）的中国药品信息目录，收载包括药品专利状态的相关信息。仿制药企业根据药品专利状态确定是否进行仿制，如果出现纠纷由当事双方提请司法解决，药品监管部门依据司法判决决定是否批准药品上市。因此，建议区分不同情况分别作出规定。
八、关于限制审批仿制药品种目录问题
公告第九条提出，总局会同有关部门适时发布《限制审批仿制药品种目录》，其目的是引导企业药物研发、避免资源浪费。但是，这一规定存在以下问题：
一是，目前明确列入限制审批仿制药品种范围中的“活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种”、“安全性存在风险的品种”，根据《药品管理法》的相关规定，应当属于不予批准的品种。《药品管理法》第四十二条规定：对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。
二是，将市场供大于求的品种列入《限制审批仿制药品种目录》的规定，不符合十八届三中全会“让市场在资源配置中发挥决定性作用”的精神。药品市场容量问题应该交由市场调节，国家药品监管部门只对药品的安全、有效和质量问题进行监管。另外，该规定可能对先期获准上市品种，特别是原研药形成事实上的市场保护，有违公平竞争原则，不利于通过市场竞争实现药品的优胜劣汰，进而达到为患者提供质量更优、价格合理的药品以及降低公共卫生药品费用支出的医改目标。
因此，建议将《限制审批仿制药品种目录》改为《仿制药审批品种公示》，设立仿制药注册申报品种定期公示制度，并且根据仿制药重复申报的严重程度，适时发布重复申报严重品种目录，以引导企业及时调整药物研发方向。
专此报告。
二〇一五年八月十三日
