据美国化学会报道，最近日本盐野义制药采用Na2WO4/H2O2氧化关键步骤等策略优化了NPY-Y5受体拮抗剂s-2367（图一）的合成工艺，成功解决了规模化生产和质量等问题。改进前后工艺对比见表一。
图一：NPY-Y5受体拮抗剂s-2367分子结构
从表中我们不难看出，优化后的工艺较原有工艺具有绝对的优势。总产率从59%提高到了83%；化学反应步骤从6步缩短到了4步；溶剂的种类和使用量都大为减少。这些改进直接让单次最大生产规模从11公斤攀升到了348公斤，是一次非常成功的工艺优化。
表一：S-2367改进前后工艺对照
神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)是36-氨基酸多肽神经递质，广泛存在于哺乳动物中枢和外周神经系统。目前已知的G蛋白耦合NPY受体有Y1，Y2,Y4,Y5和Y6五种亚型。其中，Y5受体亚型在机体饥饿感和调节能量平衡上有重要作用。因此，NPY-Y5受体拮抗剂被认为是肥胖症的潜在治疗药物。
S-2367是由日本盐野义制药开发的新型强效、高选择性的口服NPY-Y5受体拮抗剂。临床研究发现，S-2367可有效减轻人体体重，是极具潜力的减肥药物。而且可以改善机体葡萄糖代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇及尿酸水平，降低血压，提高肝功能。因此,进行生产工艺优化对满足商业和临床研究的需要意义重大。
图二：早期S-2367合成工艺路线
早期，S-2367的合成工艺如图二，一般用原料5作为起始原料合成。大致过程是：原料5用二氯亚砜、甲醇进行酯化得到酯6,接着酯6与化合物4发生偶合反应得到亚磺酰胺中间体7。然后亚磺酰胺中间体7经过双氧水/Mo催化氧化、甲醇钠条件下异构化，以及水解得到中间体10。最后，中间体10与化合物11发生耦合反应后用丙酮/水结晶得到纯品S-2367。此生产工艺具备一定的生产规模，但研究者指出，其仍然在路线、产率、生产力上存在很大的优化空间。比如在优化的合成路线中，研发人员采用已经进行商业化生产的中间体12作为起始原料，直接省去了酯化和异构化等步骤（图三）。
图三：中间体10合成路线优化
在优化的过程中，研发人员从安全环保的角度出发，尝试了用甲苯和水组合溶剂来替代耦合步骤中用到的有毒且难以回收的溶剂氮氮二甲基甲酰胺(DMF)，但在后面的氧化步骤中可能因为中间体13主要分布在甲苯层而氧化剂主要分布在水层而反应效果欠佳。对此，研发人员后面通过调换了氧化和水解反应的次序，巧妙的解决了氧化不完全问题。
图四：氧化步形成杂质15
其次，在优化合成步骤中中间体14的氧化工艺得到了很大的改进，主要可以概括成以下两点：1，原有催化剂(NH4)6Mo7O24·4H2O换成了更为廉价的Na2WO4·2H2O；2，在研究过程中研究人员意外的发现氧化在弱碱性条件（PH 9.0-9.5）下会进行得比较完全，且有效控制了杂质15的生成。
盐野义制药的研究人员指出：从EHS方针（环境、健康、安全方针）上分析，优化后的合成工艺用甲苯/水替代毒性且难以回收的溶剂DMF，溶剂使用种类减少，合成路线缩短，总收率和产品纯度都得到了提高；而且单次生产规模得到了数十倍的提高，优化后的工艺过程明显优于原有工艺，是一次非常成功的工艺优化。
