组合化学起源于R. B. Merrifield于20世纪60年代提出的多肽固相合成的概念，因其高效快速的合成能力而成为化学合成领域一颗闪耀的新星。当前，药物开发进入了一个新时期，新的受体和酶正在不断地被证实为药物治疗的靶分子，但如何快速地找到先导化合物却成为药物研发初期的一大挑战。以往，新的先导化合物结构的发现是通过高通量筛选化合物库（HTS）或者偶然因素，基于结构的药物设计却鲜少用于发现先导化合物，因为基于结构的药物设计合成往往采用传统的化学合成方法，速度非常慢。
最近，德国著名药物化学家Gerhard Klebe却打破了这一传统，他将基于结构的药物设计与组合化学高效地结合起来，非常快速地发现了一类新型的具有酰腙类结构的壳室囊菌蛋白酶（一种天冬氨酸蛋白酶）抑制剂。
在研究中，他们首先根据壳室囊菌蛋白酶的晶体结构特点，用计算机模拟出了一种具有酰腙类的化合物结构，在3D蛋白模拟图中，这一结构能很好地与靶标蛋白进行结合。在随后的化学合成阶段，他们却摒弃了传统的化学单个合成的方法，而是运用了强有力的组合化学的合成方法，快速地合成了5组共25个具有不同取代基的酰腙类化合物。然后将靶点酶蛋白分别加入这5组化合物中，接着利用1H-STD-NMR谱图分析出了酶与受体化合物的两种最佳结合模式。最后再利用传统化学合成的方法合成这两种可能的受体化合物进行进一步活性确证。最终的生物活性测试结果也首次证实了具有酰腙结构的化合物对壳室囊菌蛋白酶的抑制活性达到了微摩尔水平。目前这一研究成果已经发表于德国应用化学期刊上。
纵观他们的这一成功经验，除了选择了非常合适的蛋白酶靶点外（壳室囊菌蛋白酶是机理研究中经常采用的一种模板酶，非常稳定），最重要的就是在合成阶段引入了组合化学的方法，使得基于结构的药物设计过程应用于先导化合物的发现阶段变得可行，大大缩减了合成的工作量，提升了研发速度。
