目前，II型糖尿病的作用靶点主要为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），它由回肠内分泌细胞中的胰高血糖素原（proglucagon）转化而来，但人体内广泛存在的二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-IV）能迅速水解GLP-1，故天然的GLP-1不具有应用价值。经过多年努力，科学家们从蜥蜴唾液中分离得到了GLP-1的类似物Exendin-4，通过改造结构得到了由39个氨基酸组成的艾塞那肽。它与GLP-1受体有高度的亲和力，并能诱导第二信使cAMP生成，其活性约是GLP-1的3倍。与GLP-1的N端序列不同，艾塞那肽倒数第2个氨基酸是甘氨酸，不易被DPP-IV水解，这使得其血浆半衰期由GLP-1的约2分钟增加到了2.4小时。这为艾塞那肽的临床应用提供了可能。
传统的抗糖尿病药物，诸如二甲双胍、格列美脲、吡格列酮以及伏格列波糖等代表性药物的作用机制主要是通过增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或者是提高胰腺产生胰岛素的活性来降低血糖，却往往忽视了胰腺β细胞功能衰退这一根本原因。艾塞那肽作为新型的II型糖尿病治疗药物，其全新的作用机制从根本上解决了这个问题。独特的降糖模式与胰岛β细胞保护机制，结合其他多重的治疗作用，全面改善了Ⅱ型糖尿病的治疗方式，未来将成为Ⅱ型糖尿病患者带来福音。
一、艾塞那肽的作用机制
研究表明，艾塞那肽的作用机制主要表现为以下4个方面：
（1）显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌。艾塞那肽能够在血糖浓度高时刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，血糖低浓度和正常浓度时则不会刺激胰岛素分泌，大大降低了患者发生低血糖的风险。艾塞那肽刺激胰岛素分泌的信号转导途径与GLP-1类似。体内葡糖糖分解较快时，β细胞中ATP浓度升高，促进艾塞那肽与受体G蛋白结合，激活G蛋白偶联腺苷酸环化酶，导致第二信使cAMP的浓度增加，最终达到刺激胰岛素分泌的目的。当葡糖糖被消耗至正常水平时，分解减少，β细胞中的ATP浓度降低，促胰岛素分泌的作用减弱。
（2）促进β细胞增殖，保护β细胞。一方面，艾塞那肽可诱导胰腺导管上皮细胞、腺细胞和Nestin阳性导管细胞（潜在的多能胰岛干细胞）向胰岛素分泌细胞分化，也能促进胰腺十二指肠同源框基因（pancreatic duodenal homebox-1, PDX-1）的表达。PDX-1是胰腺内分泌细胞功能发育的必需因子，从而促进β细胞的新生和增值。另一方面，艾塞那肽可以保持β细胞的形态，还可以通过第二信使cAMP和/或其他细胞内信号转导通路抑制前凋亡基因的表达，减少其凋亡来实现胰岛β细胞数量的增加。
（3）减少胰高血糖素分泌。艾塞那肽能在高血糖期间减少胰高血糖素的分泌，降低血清胰高血糖素浓度，使肝葡萄糖输出量降低，减少胰岛素需求。但是，艾塞那肽不会损害对低血糖的正常胰高血糖素反应。
（4）通过改善外周胰岛素敏感性，抑制餐后胃肠蠕动力及分泌功能，降低食欲和减少食物摄取来控制血糖浓度，治疗糖尿病。此外，艾塞那肽还能改善高密度脂蛋白（HDL）、胆固醇、甘油三酯和血压，降低超重患者的体重。
二、市场前景
近年来，糖尿病引发的死亡已经成为全球仅次于心血管疾病和癌症的第三大死亡原因。据估计，糖尿病影响的全世界人口数量已经达到了3.82亿。到2035年，预计全世界糖尿病的患者将超过5.92亿人。在所有确诊的糖尿病中，Ⅱ型糖尿病大约占90% - 95%。
目前，我国糖尿病的发病率已经高达9.7%，而糖尿病前期人群已经占到了15.5%，成为全球糖尿病发病率最高的国家。2012年，中国内地糖尿病的治疗费用已经达到1734亿元，占到全国医疗总开支的13%。据估计，中国降糖药（不包括糖尿病并发症药物市场）的潜力规模应在700亿元以上。预测2015年，我国糖尿病药物市场规模将超过260亿元，未来还将以15%-20%的速度增长。国内三甲医院的降糖药物中，礼来、诺和诺德以及赛诺菲-安万特这三家制药巨头占据了将近90%的份额。
除了市场容量巨大之外，我国抗糖尿病药物市场的另外一个显著特点是对新型抗糖尿病药物存在着广泛而迫切的需求。究其原因，主要是与目前我国的抗糖尿病药物市场状况相关，表现在糖尿病诊断率低、慢性病特点、注射疗法顺应性差、联合疗法的需要以及一直缺乏长期治疗仍然有效的口服药物等方面。
Lilly公司和Amylin公司共同开发的艾塞那肽注射液Byetta分别于2005年和2007年先后在美国和欧洲获得批准，用以治疗II型糖尿病。这是国际上第一个获得批准的GLP-1结构类似物，目前已经成为医生在患者口服药物无效后提供的首选药物，特别适用于那些害怕出现低血糖、体重增加和（或者）需要频繁进行血糖监测却不愿意注射胰岛素的患者。Byetta在2005年上市第一年的销售额就达到了5000万美元，翌年全球销售额达到了4.3亿美元，2008年销售额达到6.79亿美元。2009年8月在中国上市前，已经具有6年的临床应用经验，处方量已达740多万张。2011年Byetta的全球销售额为9.41亿美元。可以预见的是Byetta未来的增长潜力依然强劲。随后，于2012年2月获得FDA批准的艾塞那肽长效缓释剂型Bydureon被业界普遍看好，认为Bydureon极有可能成为抗糖尿病药物市场中的重磅炸弹型药物，具有年销售额超过15亿美元的潜质。不负众望的是，上市第一年Bydureon的全球净销售额达到了7800万美元。Bydureon的未来给投资者留下了无数想象的空间，就让我们一起拭目以待吧。
三、现有产品及不足
Lilly公司和Amylin公司于1995年开始共同开发艾塞那肽注射液，2005年4月获得了FDA批准上市，随后于2007年获得了欧洲EDQM批准，商品名为Byetta。并于2009年8月成为第一个被中国SFDA批准上市的GLP-1类似物。Byetta以注射笔形式包装，有5 μg和10 μg两种规格，每天需要注射两次，首次注射于饭前1小时给药，在体内约2.1小时后达到Cmax，平均血浆半衰期为2.4小时。总体来讲，Byetta频繁注射的疗法导致患者的顺应性很差。目前推荐的起始剂量为5 μg，治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10 μg。临床结果证明，Byetta能够显著降低II型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平和体重。 此外，临床应用中发现患者在开始进行Byetta治疗以及增大剂量时易出现恶心、呕吐、头痛以及腹泻等不良反应。
为了解决Byetta患者顺应性差的问题，在随后的2008年，Lilly公司和Amylin公司与Alkemes公司合作，开发了一种艾塞那肽的长效缓释剂型。该剂型中，艾塞那肽包封于PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）实现缓释，规格为2 mg，采用单剂注射器包装，由患者自行进行皮下注射，一周只需要注射一次。该产品最终于2012年2月通过了FDA批准，商品名为Bydureon。在此之前的2010年FDA曾要求进行“彻底的鉴定试验”，以艾塞那肽暴露出来的潜在心律不齐倾向高于正常治疗水平为由拒绝了该艾塞那肽长效版本的申请。临床试验中，研究人员将Bydureon和Byetta进行了为期24周的平行对照试验。结果表明，服用Bydureon的患者糖化血红蛋白减少了1.6%，在统计学上优于Byetta达0.9%。此外，大鼠药动学研究表明，皮下注射艾塞那肽的长效缓释微球Bydureon之后，第4到20天内的血药浓度比较低，同时Bydureon的单剂量是2mg/60kg，这个剂量超过了Byetta每天给药两次的注射剂剂量（5-10μg/60kg）的14-28倍，这也间接地反映了Bydureon在体内不合理的释放行为。或许这才是导致患者出现恶心、呕吐和头痛等的直接原因。
最近，英国制药巨头阿斯利康于2014年3月3日宣布Bydureon Pen获得了FDA批准。Bydureon Pen实际上就是艾塞那肽长效缓释微球Bydureon的笔式注射器版本，改变的仅仅是注射方式。相比于Bydureon需要患者自行溶解微球进行注射的繁琐操作，Bydureon Pen这种预填充的、一次性使用的笔式注射器，省去了患者在药瓶和注射器之间转移药物的麻烦。
四、结束语
作为GLP-1结构类似物的代表，艾塞那肽由于其全新的抗糖尿病作用机制，全面改善了Ⅱ型糖尿病的治疗方式。然而，面对未知我们仍须谨慎。临床应用中，经由艾塞那肽治疗的患者出现了诸多恶心、呕吐、胰腺炎以及过敏等不良反应。实验大鼠中甚至还发生了甲状腺肿瘤，其中部分为恶性。目前，虽然尚不清楚使用艾塞那肽与上述坏消息的因果关系，但是其安全性仍然有待于进一步评估。值得一提的是，近年来抗糖尿病药物的安全性已经愈来愈备受重视，尤其是在因多例急性肝功能衰竭引起死亡的噻唑烷二酮类药物曲格列酮被撤销之后。笔者认为，未来努力的方向应该是努力开发更加安全可靠稳定的疗法，在降低不良反应、保障患者用药安全的基础之上可以寻求更加贴心的治疗方案，如能够实现持续、平稳、及时的血糖控制。从长远看，或许这才是广大糖尿病患者的真正福祉。
