脑卒中，俗称中风，是突发的脑部血液供应障碍导致脑部损伤的疾病。脑卒中分为两种：（1）出血性脑卒中，也称脑出血，指原发性非外伤性脑实质内出血；（2）缺血性脑卒中，也称脑梗死，是指局部脑组织因血供不足，缺血缺氧，从而发生软化坏死，在中风患者的比例中高达87%。根据我国卫生部门的统计，中国每年新发脑卒中患者达200万人，发病率每年上升8.7%。目前，我国每12秒就有一个新发脑卒中患者，每21秒有一人死于脑卒中。临床上通过美国FDA批准的中风药物只有一种，即组织纤溶酶原激活剂t-PA，治疗时间窗仅为4.5小时。所以研发新的中风药物迫在眉睫。
小分子药物分子量通常小于500，因而能够经由血液携带，通过血脑屏障。同时小分子合成简单，制造和筛选成本低。这些优点受到了研究者们的青睐。而近几年，小分子中风药物的研究进展十分迅速。在这里，笔者会为大家介绍几种很有临床前景的小分子缺血性脑卒中药物。
SC79：胞质Akt激活，减少神经元坏死
尽快恢复血流是治疗缺血性脑卒中的关键。但缺血后再灌注会加剧脑组织的损伤程度，这种现象称为缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，简称I/R）。而临床上通过在再灌注前对缺血组织进行多次段时间的间断性灌注，能激活脑组织自发的缺氧耐受保护机制，即缺血后适应。缺血后适应能够显著减少I/R，减小脑梗死面积，临床效果很好。
磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路在缺血后适应的神经保护中有重要作用[[1]]。波兰大学和天津大学的科学家发现，抑制Akt通路，能够抵消缺血后适应对神经元的保护作用。缺血后适应通过激活PI3K/Akt通路来抑制神经元细胞的凋亡[[2]]。促进Akt激活已成为临床上抑制神经元死亡的常用手段。
哈佛医学院的研发团队通过小分子药物筛选，筛选出一种高效的胞质Akt激活剂SC79。SC79是一种小分子脂质，能有效激活胞质内Akt。在大鼠中风模型上已证实，SC79溶液能够有效减少神经元死亡，减少梗死面积[[3]]。
SMTP-7：新型溶栓，恢复血供
目前，唯一通过美国FDA认证的中风药物为组织纤溶酶原激活剂t-PA，原理是在溶栓，快速恢复缺血区微循环，降低中风损害。因而溶栓疗法是现在的研究热点。研究人员从葡萄状穗霉中提取了一类小分子药物SMTP，SMTP能够改变纤溶酶原的构象，促进其激活。SMTP-7是SMTP家族的一员。多项最新研究证明了STMP-7在大鼠的脑梗死模型中，能够通过溶栓和抗炎作用减轻梗死。
鉴于啮齿类动物模型本身具有一定局限性，研究人员进一步在动物猴子上建立了中风模型[[4]]。猴子属于多脑回灵长类动物，其大脑结构和生理条件更接近与人，比啮齿类动物更具有临床指导意义。在猴子模型上，缺血后1h注射SMTP-7能够有效减少梗死面积，缩短恢复血流时间。
PSD-95抑制剂：3小时时间窗有效
PSD-95蛋白是存在于兴奋性突触后的一种脚手架蛋白，能够结合多种信号分子，在谷氨酸受体（NMDAR）的信号整合和转导中具有关键性作用。谷氨酸带来的兴奋性毒性是缺血性脑卒中等疾病中神经元细胞死亡的主要原因。
研究发现，PSD-95抑制剂能够有效减少兴奋性毒性对神经元细胞的损伤作用[5]。Tat-NR2B9c是一个20肽，能特异性地抑制PSD-95。在多种啮齿类动物中风模型上，Tat-NR2B9c具有良好的神经保护作用 [[6]]。2012年，著名的Nature杂志刊登了Tat-NR2B9c在猴子中风模型上的神经保护作用[[7]]。令人激动的是，Tat-NR2B9c在中风开始3小时注射，也能起到良好的神经保护作用。而t-PA时间窗最长为4.5小时。Tat-NR2B9c还能提高神经元细胞中全基因组的表达，这对于神经保护具有极大的意义。可见Tat-NR2B9c具有相当巨大的临床前景。
缺血性中风的病理机制复杂，涉及的级联反应众多。因而，治疗的潜在靶点非常多。但鼠类模型上有效的药物在临床试验上往往效果不理想。一方面临床试验的设计存在一定漏洞，另一方面单一靶点，比如溶栓、清除自由基、神经保护等等的作用相对薄弱，研究上应当采取联合给药，多管齐下的方式进行药物开发。如今，小分子多靶点药物筛选也是非常有前景的中风药物研究方向。
参考文献
- Cannavo A, Rengo G, Liccardo D, et al. Prothymosin alpha protects cardiomyocytes against ischemia-induced apoptosis via preservation of Akt activation[J]. Apoptosis, 2013, 18(10): 1252-1261.
- Yuan Y, Guo Q, Ye Z, et al. Ischemic postconditioning protects brain from ischemia/reperfusion injury by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis through PI3K-Akt pathway[J]. Brain research, 2011, 1367: 85-93.
- Jo H, Mondal S, Tan D, et al. Small molecule-induced cytosolic activation of protein kinase Akt rescues ischemia-elicited neuronal death[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(26): 10581-10586.
- Sawada H, Nishimura N, Suzuki E, et al. SMTP-7, a novel small-molecule thrombolytic for ischemic stroke: a study in rodents and primates[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & metabolism, 2013.
- Juan W S, Huang S Y, Chang C C, et al. Melatonin improves neuroplasticity by upregulating the growth‐associated protein‐43 (GAP‐43) and NMDAR postsynaptic density‐95 (PSD‐95) proteins in cultured neurons exposed to glutamate excitotoxicity and in rats subjected to transient focal cerebral ischemia even during a long‐ erm recovery period[J]. Journal of pineal research, 2014.
- Bråtane B T, Cui H, Cook D J, et al. Neuroprotection by freezing ischemic penumbra evolution without cerebral blood flow augmentation with a postsynaptic density-95 protein inhibitor[J]. Stroke, 2011, 42(11): 3265-3270.
- Cook D J, Teves L, Tymianski M. Treatment of stroke with a PSD-95 inhibitor in the gyrencephalic primate brain[J]. Nature, 2012, 483(7388): 213-217.
