文坛巨匠巴金、拳王穆罕默德·阿里、数学家陈景润、艺术家萨尔瓦多·达利，如果让大家找出这四位各自领域的大家彼此之间有什么共同点，估计您一时半会也想不出来。
答案就是——他们都身患被人们称为“沉默杀手”的帕金森病。
1984年，年仅42岁的阿里被诊断出患有帕金森病。1983年，51岁的著名数学家陈景润被诊断患帕金森病。其实除了上述几位外，一代伟人邓小平终也因在患帕金森病晚期，并发肺部感染，呼吸循环功能衰竭，抢救无效而离开人世。
4月11日是第28个世界帕金森病日，欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年的4月11日确定为“世界帕金森病日”，这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士（James Parkinson）的生日。
本文将从临床症状、治疗手段、新药靶点等方面介绍帕金森病，给读者一个深入了解的机会，提高对该疾病的认识，实际上它并非只有“手抖”这么简单……
01
帕金森病
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经功能障碍疾病，也是全球第二大常见的神经退行性疾病。
根据世界卫生组织的数据，全球范围内PD患病人数达600多万，其中大部分是65岁以上的中老年人群，且男性发病率略高于女性，60岁以上人群患病率为1%，85岁以上人群患病率达4%~5%，衰老正逐渐成为PD发生最主要的危险因素[1]。绝大多数PD是散发性的，仅有5%~10%的属于家族遗传。
研究发现，某些基因突变，如α-synuclein，富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2），DJ-1，PTEN诱导的激酶1（PINK1），Parkin等可能是导致PD发生的直接因素。
同时患有风湿病病史，创伤性脑损伤史，锰等工业重金属污染，摄入铁过多，神经毒素，饮食结构不合理、肥胖等因素，也都在一定程度上促进了PD的发生发展。
随着老龄化社会的不断加剧，世界卫生组织专家预测，2030年全球将有900-1000万帕金森病患者，我国帕金森病患者将达到500万，几乎占到全球PD患病人数的一半。
02
临床症状
PD的临床症状包括运动症状和非运动症状，运动症状是PD最 先被描述的经典表现，也是PD临床诊断标准的核心，患者的运动神经功能受损，从而影响到肢体运动功能。
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临床治疗
药物治疗：虽然仅是针对性的症状控制，尚不能控制疾病发展，但药物治疗目前仍是PD治疗中的重点。常用的药物包括拟多巴胺类药和抗胆碱药。前者包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂（DAs）、儿茶酚-O位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）、单胺氧化酶B型抑制剂（MAOBI）等，它们一方面可以体内补充多巴胺的含量，另一方面可以减少多巴胺的降解，从而维持多巴胺的正常水平；后者包括苯海索、东莨菪碱等，通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能起作用。复方左旋多巴目前被认为是补充外源性多巴胺、控制PD病情最 佳的治疗药物，但长期服用左旋多巴类药物疗效会逐渐降低，出现中枢性和周围性不良反应。抗胆碱类药物治疗强直、震颤效果较好，对运动迟缓的治疗效果较差，常作为辅助治疗药物，且不良反应较多[1][2]。
外科治疗：脑深部电刺激疗法（DBS）因其相对无创、安全性高和可调控性的优点而作为临床手术治疗PD的优先选择。丘脑底核和苍白球常作为治疗刺激靶点。DBS用于治疗多巴胺依赖性运动症状非常有益，与药物治疗相比，DBS对一些晚期PD患者的运动症状和波动方面有显著改善作用，但对除震颤外的多巴胺抵抗症状反应较差。DBS也存在一些弊端，除了手术并发症，DBS可能会导致认知和神经精神方面的不良反应及语言功能障碍。
干细胞治疗：干细胞存在于胚胎和成人细胞中，是人体的非特化细胞，具有分化为不同种类的细胞和自我更新的能力，主要有两个来源：从胚泡的内细胞团中分离出的胚胎干细胞（ESCs），以及各种组织中的成体干细胞，如神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）或通过重编程从成人体细胞获得的诱导多功能干细胞（i PSCs）和来自化学激活的人类孤雌生殖干细胞（h PSCs)。这些干细胞都有被用来治疗PD，通过诱导可衍生成多巴胺能神经元，补充损伤部位的多巴胺，支配纹状体神经元，恢复运动功能并改善非运动症状[3]。
04
新药靶点
2004年，Paisan-Ruiz等人研究发现，LRRK2基因突变对神经元有毒性作用，LRRK2过度激活会导致溶酶体失调，进而导致α-synuclein的积累和神经元的破坏，与PD高度相关[4]。此后，关于LRRK2的研究越来越多，这一靶点也被冠以PD药研中“明日之星”的称号。
LRRK2是一种大小为280 kDa的多区域多功能、广泛表达的大分子蛋白，主要存在于细胞质中，富含于早期内小体、溶酶体、突触小泡及质膜。因其分布广泛，LRRK2在囊泡运输、自噬、溶酶体和线粒体功能、神经传递以及免疫和小胶质细胞反应等细胞功能中发挥作用。LRRK2突变体带来的高激酶活性与PD一系列神经病理特征相关，包括α-synuclein异常沉积、磷酸化Tau蛋白的积累、TDP-43的聚集、多巴胺能神经元死亡、多巴胺神经递质传递和活性受损、炎症反应及氧化损伤等[5]。
据不完全统计，目前在研靶向LRRK2的药物约52种，暂无产品获批，涉及的类型包括小分子抑制剂、反义寡核苷酸疗法、PROTAC等，表2罗列部分已进入临床I期的在研新药。
神经退行性疾病领域新药开发成功率极低，临床失败率高达97.3%。虽然LRRK2靶点在研新药众多，但前景并不明朗，曾经其中进展最快，备受期待的DNL151目前已停止临床试验。
2023年6月5日，渤健宣布终止与Denali Therapeutics共同推进DNL151的III临床实验。DNL151作为一种减缓PD进展的潜在first-in-class口服疗法，在早期临床研究中取得积极结果。
随着社会人口老龄化加剧，PD患者数量正在逐年递增，亟需更有效的PD创新药物。近几年，随着生物基础研究和医疗水平的进步，对PD发病机制的认识以及对症治疗已取得很大进展，相信通过不断地技术创新与新药研发，会给PD患者带来更多的治疗选择，也终将可以啃下这块“硬骨头”。
