2023年12月27日百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司（"百奥赛图"，股票代码02315.HK）与乐普创一生物科技（上海）有限公司（"乐普创一"）共同宣布，双方合作开发针对胞内靶点的三特异性T细胞连接器取得里程碑式进展。在合作达成以来短短的一年时间里，双方已筛选到靶向WT1/HLA-A02的T细胞连接器-WT1xCD3x4-1BB三抗。候选抗体对多种血液瘤和实体瘤均表现出优异的抗肿瘤活性，具有同类首 创，及同类最优的开发潜质。双方将在2024年美国癌症研究协会年会（AACR）上公开其临床前数据。
WT1（Wilms tumor gene 1）在多种癌症的肿瘤细胞内部表达较高，其片段肽通过MHC分子呈递在肿瘤细胞表面，但在正常组织中几乎不表达，因此是肿瘤免疫治疗的理想靶点。然而，开发针对胞内靶点的MHCⅠ复合物的抗体一直极具挑战。为此，百奥赛图在其全人抗体小鼠RenMab®的基础上敲入HLA，制成RenTCR-mimicTM小鼠，并进一步结合多种免疫方法及高通量体内体外筛选平台建立了全人TCR-mimic（TCRm）抗体发现平台。运用该平台百奥赛图成功发现了比对照药特异性更好、亲合力更高的WT1抗体。
T细胞连接器的开发一直以来受制于T细胞过度激活造成的毒性和T细胞耗竭造成的疗效不足。为此，乐普创一基于其在细胞连接器领域的深入理解建立了相应技术平台，加速疗效优异、安全可控的多特异性连接器药物的开发。
百奥赛图创始人、董事长兼CEO沈月雷博士表示："很高兴在我们和乐普创一的共同努力下，靶向WT1的免疫治疗药物研发进展顺利。这无疑证实了乐普创一先进的T细胞连接器技术与我们针对胞内靶点开发全人TCRm抗体的技术相结合可快速有效开发多特异性T细胞连接器。我们期待着将该项目早日推进至临床，为急性髓系白血病和卵巢癌及多种实体肿瘤病人带来治疗选择。"
乐普生物副总裁、乐普创一CEO方磊博士表示，"乐普创一对免疫细胞连接器领域深度理解的优势与百奥赛图一体化开发全人抗体的优势相结合，极大地加速了对肿瘤细胞内WT1靶点研究的转化。我们很高兴地看到双方合作进展迅速，并开发出具有差异化优势的靶向WT1的T细胞连接器。我们期待双方继续合作，快速推进候选药物进入临床，打开针对肿瘤细胞内抗原的抗体研发新局面，将T细胞连接器的应用扩展到实体瘤领域，造福全球病患。"
关于TCRm抗体发现平台
大多数新型肿瘤抗原是胞内抗原，通过I类MHC分子呈递于细胞表面。基于百奥赛图自主研发的RenTCR-mimic（HLA/RenMab）小鼠，通过独有的免疫方式可获得靶向多肽HLA复合物而不针对HLA的全人的类TCR（TCR-mimic or TCRm）抗体。结合自有的高通量抗体筛选平台，可以快速筛选得到高特异性和高亲和力的类TCR抗体，克服内源性TCR对相应抗原亲和力低易造成肿瘤免疫逃逸的局限。目前多款类TCR抗体已进入体内药效筛选阶段，更多胞内靶点已经获得抗体序列并进行了体外功能验证，涵盖肿瘤相关抗原，癌症睾丸抗原，突变蛋白抗原和病毒蛋白抗原。类TCR抗体技术平台获得的全人抗体序列可为后续的包括T细胞连接器在内的双特异抗体药物、CAR-T等领域提供更多候选物。
关于T细胞连接器
T细胞连接器通常为具有靶向肿瘤相关抗原和激活T细胞第一信号CD3两个部分的双特异性抗体。作用原理为促进T细胞和癌细胞之间免疫突触的形成，激活T细胞从而引起癌细胞裂解。乐普创一基于现有T细胞连接器的痛点，开发了独有的T细胞连接器平台-TOPAbody。通过引入T细胞共刺激信号4-1BB ，并且精细化调节连接器中每一个模块的亲和力及活性特征，使产品能够在极低的毒副作用下有效增强T细胞的杀伤能力，延长T细胞寿命，促进T细胞的肿瘤内浸润。目前此平台已有多款产品显示出了优秀的抗肿瘤活性，尤其对于PD-1治疗无效的免疫冷肿瘤展现出巨大的应用前景。
