“如果阻断T细胞上的PD-1可以启动免疫系统的“制动器”并彻底改变癌症疗法，那么反过来也可以抑制免疫反应并用于自身免疫性疾病。”
这个思路在礼来一项临床试验中得到了验证。近日，礼来在新英格兰医学杂志（NEJM）上公布了其 PD-1 激动剂 peresolimab 治疗类风湿性关节炎（RA）的 2a 期临床试验结果。这是 PD-1 激动剂治疗自免疾病的首 个临床证据。
在没有最卷只有更卷的PD-1时代，PD-1抑制剂赛道越发拥挤，产品同质化严重加上激烈的价格战，研发热度较前退却了不少。反其道而行之的PD-1 激动剂能否书写出一个新的PD-1未来？
表1 全球PD-1 激动剂研发进展
数据来源：evaluate Vantage
PD-1激动剂
成下一个制药巨头们争先抢占的蓝海？
在大卷特卷的压力之下，礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生、吉利德等MNC早已开始了PD-1激动剂布局，剑指自身免疫治疗领域，并且某些在试图复刻礼来的成功。
而这些MNC已在PD-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱，不过暂时仍没有取得突破。
其中，进度最快的是礼来的PD-1激动剂Peresolimab（LY3462817），其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到Ⅱ期。
Peresolimab 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，可结合并激活 PD-1。由于 PD-1 主要在活化的 T 细胞上表达，peresolimab 与 PD-1 的结合有可能在不影响免疫库中剩余细胞的情况下恢复免疫稳态。
在这项2a期试验中，礼来评估了 peresolimab 在中度至重度活动性类风湿性关节炎成年患者中的疗效和安全性，这些患者对常规合成 DMARD 或生物制剂反应不足、反应丧失或出现不可接受的副作用。
试验结果表明，peresolimab 在类风湿性关节炎患者中显示出疗效。这些结果提供了刺激 PD-1 受体在类风湿性关节炎治疗中具有潜在疗效的证据。
礼来对此表示，未来的研究将继续评估peresolimab在类风湿性关节炎中的作用，包括正在进行的2b期试验，名为RESOLUTION-1，用于治疗中度至重度类风湿性关节炎成年患者。另外，礼来还在考虑评估peresolimab在其他自身免疫性疾病中的作用。
默沙东的PD-1激动剂MK-6194 (PT101)则是通过收购而得。
2021年2月默沙东通过大代价（18.5亿美元）收购Pandion。此次收购将使默沙东公司获得一系列针对多种自身免疫性疾病的实验药物，包括两款PD-1激动剂。
其中一款是全身性PD-2抑制剂PT627。另一款则是局部 PD-1激动剂PT101，PT101是Pandion的核心资产，是一种IL-2突变融合蛋白，目前处于溃疡性结肠炎1期，此次收购也成为行业关注的年度重磅交易。
去年8月，吉利德宣布以约4.05亿美元现金收购MiroBio，获得了MB151，押注下一代免疫检查点激动剂。
MB151是一款精密工程检查点受体激动剂，为患者提供了变革性的治疗潜力。
MiroBio是一家总部位于英国的私营生物技术公司，专注于通过靶向免疫抑制受体的激动剂恢复免疫平衡。此次收购将为吉利德提供MiroBio的专有发现平台和整个免疫抑制受体激动剂组合。吉利德预计在未来几年内推进来自MiroBio的I-ReSToRE平台的其他激动剂，包括MB151和其他未公开的早期项目。
Biotech也在抢先加入赛道
rosnilimab多适应症临试进行中
除制药巨头入局外，一些小型的biotech也在抢先加入。Anaptysbio是在PD-1激动剂这一领域中礼来最大的竞争者，Anaptysbio的rosnilimab可以说是最引人注目的PD-1激动剂。
Rosnilimab 目前已经进入斑秃临床 2期，将在第三季度进入治疗RA的临床 2期。2021年，一项1期研究显示rosnilimab具有持续的PD-1受体占有率和良好的安全性和耐受性，Anaptysbio随后便开始进行脱发症2期研究。
然而，脱发症临床试验未果，Anaptysbio转向RA，表示PD-1阳性T细胞是RA疾病的驱动因素，且该观点经过了临床验证；但礼来的RA临床试验数据在这点上更有支撑性。
Anaptysbio还有一个单独的PD-1激动剂资产，即CC-90006，最初与新基（Celgene）合作开发，但百时美施贵收购新基后完成 I 期临床后便停止了这个项目。
此外，Ibio以100万美元收购Rubryc，拿下RTX-002；目前处于临床前阶段。
国内PD-1激动剂研发进展
纵观国内，PD-1激动剂的市场仍处于相对空白地带，研发布局的企业甚少，目前仅明治医药拥有一条相应管线。
天境生物则拥有一条PD-L1激动剂管线，即TJ-L1H3，针对类风湿关节炎与红斑狼疮。
两款药物目前均处于临床前阶段。
结 语
相较于当下竞逐激烈的肿瘤疾病领域，自身免疫性疾病市场前景同样广阔。作为自免领域新疗法，PD-1激动剂这条尚未进入火热竞争的反向开发之路市场前景看好，受到跨国公司的重视。
与PD-1抑制剂大火相反，PD-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足，现在还属于蓝海市场，不过入局者已经开始增多。期待国内药企跟上步伐，抓住时机，填补PD-1激动剂市场空白。
参考资料：
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/here-come-pd-1-agonists
